原发性胆汁性胆管炎新药开出国内首方，专家解读治疗破局之道

肝脏是"沉默的器官"，而原发性胆汁性胆管炎（PBC）更是一个"缓慢的杀手"。由于早期缺乏特异性症状，这个罕见病正悄然困扰着越来越多的中国患者。

今年1月，治疗原发性胆汁性胆管炎的创新药Seladelpar在首都医科大学附属北京友谊医院开出中国内地首张处方。Seladelpar是全球首个获批用于治疗原发性胆汁性胆管炎的强效选择性过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）激动剂，适用于与熊去氧胆酸（UDCA）联合治疗UDCA应答不佳的PBC成人患者，或作为单药用于治疗无法耐受UDCA的PBC成人患者。

作为此次开出Seladelpar国内首张处方的专家，首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心首席专家贾继东教授在接受（www.thepaper.cn）采访时表示，创新药物既能显著改善PBC患者的生化指标，也能缓解瘙痒症状，真正实现“一石二鸟”的治疗效果。

贾继东教授现场开具Seladelpar首张处方。受访者供图

原发性胆汁性胆管炎是“罕见病中的常见病”

原发性胆汁性胆管炎是一种罕见的、易被忽视的慢性自身免疫性肝病，已被纳入我国《第二批罕见病目录》。这一疾病使人体免疫失调，破坏胆管上皮细胞，从而导致胆汁淤积，造成肝脏炎症和纤维化。若不进行有效干预或治疗应答不佳，可能进一步进展至肝硬化并出现消化道出血、腹水、肝性脑病等并发症，最终导致肝功能衰竭。除了疾病进展风险外，瘙痒是PBC患者最常见的症状之一，超过70%的患者在不同阶段受到瘙痒的困扰，导致睡眠不足，加剧疲劳，并对生活质量产生显著影响。

“很多人觉得罕见病就是‘小众病’，但PBC在罕见病里算得上‘常见病’。”贾继东解释，我国PBC的患病率为20.5/10万，与其他肝脏疾病相比，这个数字显得很低。“发病率最高的是代谢相关脂肪肝，患病率大概在25%-30%，慢性乙型肝炎表面抗原阳性率在我国1-60岁人群中约占5.8%。但是，PBC在临床中被发现的频率正持续上升。”

这种“罕见病中的常见病”属性，源于诊断水平提升与认知普及。贾继东教授回忆，上世纪50年代后，PBC最初被认为是西方国家白人特有的疾病，直到2000年后，随着我国临床医生对该病的认识加深，以及诊断特异性抗体检测的普及，越来越多病例被精准识别。“可以肯定的是，诊断手段的进步让这种‘隐藏疾病’浮出水面。”他补充道，由于友谊医院在 PBC 诊疗领域的工作积累，还形成了明显的转诊效应，很多北方地区及部分南方地区的患者都会专程前来就诊。

作为一种自身免疫性疾病，PBC的发病机制颇具特点。贾继东解释，“自身免疫就是自身不认识自己的抗原，对自己发起攻击。正常情况下我们的免疫系统是保护自己，防御外来入侵的微生物等。但由于它的功能紊乱，把自身组织当成了敌人。”

最让临床医生担忧的是PBC“沉默进展”的特性。“肝脏是‘沉默的器官’，代偿能力极强，早期PBC患者几乎没有特异性症状，很多人只是在常规体检中发现碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶升高，却不知道这是肝病的信号。”贾继东表示，部分患者会出现乏力、瘙痒等不典型症状，但这些症状太普遍，“乏力可能被当成劳累，瘙痒会去看皮肤科，很少有人会联想到肝病”。

直到病情进展到一定阶段，才会出现脾大、白细胞减少、血小板减少等肝硬化相关表现，此时治疗难度已明显增加。而瘙痒这一“非特异性症状”，对部分患者的生活质量造成了严重打击。“很多人觉得瘙痒不算大病，但严重的PBC相关瘙痒会让患者彻夜难眠，全身抓挠导致皮肤出血、疤痕增生、色素沉着。”贾继东教授透露，在国外，严重顽固性瘙痒甚至被列为肝移植的独立指征。

更值得警惕的是，PBC的患者群体正呈现新变化。传统认知中，PBC好发于中老年女性，男女比例约1:9，但近年来男性患者比例已上升至20%甚至更高。“虽然女性仍占多数，但男性患者的增加提醒我们，所有出现不明原因碱性磷酸酶升高的人群，都需要警惕PBC的可能。”贾继东强调，这种疾病的进展虽缓慢，但很难逆转，早期干预是改善预后的关键。

“一石二鸟”破解疾病治疗双重难题

长期以来，PBC的治疗领域一直存在 “治标难、治本更难”的困境。“过去几十年，全球范围内获批的PBC治疗药物只有熊去氧胆酸（UDCA），它是治疗的基石，但绝非万能。”贾继东说。

“顾名思义，熊去氧胆酸原本是从熊胆中提取的成分，但人的胆汁也含有少量此成分。最初，合成或半合成的熊去氧胆酸被用于治疗胆结石，后来发现对胆结石效果不佳，却意外发现对PBC有一定的生化应答，于是成为了这一疾病的主流治疗药物。”贾继东介绍，该药物相对安全，能让大部分患者的生化指标得到改善，但仍有30%-40% 的患者存在“应答不佳”的情况——即用药后碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶等关键指标改善不明显，或达不到预期标准。

在临床需求背景下，新的治疗选择为患者带来了希望。贾继东介绍，近年来，针对PBC的治疗研究取得了一定进展，一些新的作用机制药物正在探索中，为应答不佳的患者提供了更多可能性。

首张处方的患者案例也折射出PBC患者的普遍困境。患者小刘（化名）是一位确诊为原发性胆汁性胆管炎多年的中年女性患者，起初因对该病认识不足未及时接受规范治疗，近一年来虽使用一线药物治疗但生化应答不佳，令她对病情进展感到担忧。在了解到Seladelpar可作为新的治疗选择后，她表达了强烈的用药意愿，希望后续的治疗不再被耽误。今年1月，小刘在首都医科大学附属北京友谊医院顺义院区拿到了由贾继东教授开具的中国内地首张Seladelpar处方，成为国内首位接受该药治疗的PBC患者。

作为全球首个强效选择性过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）激动剂，它的核心优势被贾继东概括为“一石二鸟”：“既能显著改善患者的生化指标，又能缓解瘙痒症状，这是过去的几乎所有药物很难实现的双重获益。”

贾继东进一步介绍：“Seladelpar对于降低碱性磷酸酶（ALP）等关键生化指标的积极作用，及其良好的安全性和耐受性，已经获得多项国际临床研究的证实：2024年《新英格兰医学杂志》发表的III期研究RESPONSE显示，治疗12个月后，Seladelpar不仅能有效实现生化应答，还可显著缓解中重度瘙痒；长期随访研究ASSURE也证实其效果持久且安全性良好。此外，来自上述两项研究中的亚裔亚组分析显示，Seladelpar在亚裔PBC患者的生化应答率、ALP下降幅度及安全性方面，均展现出良好的趋势，这些数据也为中国患者的治疗选择提供了循证支持。”

值得一提的是，首张处方的开具，背后是我国罕见病药物保障体系的持续完善。贾继东表示，这一突破得益于北京天竺罕见病药物临床急需临时进口政策。“按照常规流程，创新药需要在中国完成临床试验、获得批准后才能上市使用，但罕见病药物的临床试验和审批周期均长，患者等不起。”

然而，特殊通道只是起点而非终点。“今天通过特殊渠道能够为患者带来治疗希望是很好的事，但毕竟是特殊的渠道，我们希望通过临床试验，尽快在中国得到批准并正规进口，这样才能惠及更多患者。”贾继东期待，未来在中国正式上市后，尽快通过国家谈判等机制纳入医保，使更多患者受益。